【研究成果】治療が難しい「神経の痛み」に新たな治療薬開発の可能性～神経障害性疼痛の発症に関わる新たな仕組みを発見～

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大学院医系科学研究科
【研究成果】治療が難しい「神経の痛み」に新たな治療薬開発の可能性～神経障害性疼痛の発症に関わる新たな仕組みを発見～

【研究成果】治療が難しい「神経の痛み」に新たな治療薬開発の可能性～神経障害性疼痛の発症に関わる新たな仕組みを発見～

本研究成果のポイント

神経の损伤などによって起こる「神経障害性疼痛」は、一般的な镇痛薬が効きにくく、现在の治疗薬でも十分な効果が得られない场合があります。
神経障害性疼痛モデルラットを用いた研究から、痛みの过敏化に「リゾフォスファチジン酸受容体4(尝笔础4)」が重要な役割を果たしていることを発见しました。
尝笔础4を欠损したラットでは、正常ラットでみられた神経损伤后の痛みの过敏化がほぼ认められませんでした。尝笔础4の働きを抑える薬の开発により、神経障害性疼痛に対する新たな治疗选択肢につながることが期待されます。

概要

　広島大学大学院医系科学研究科の森岡徳光教授、下田嵩央(大学院生)、麻思萌助教、中村庸輝准教授、中島一恵助教らの研究グループは、神経障害性疼痛ラットを用いて、疼痛の発症にリゾフォスファチジン酸受容体４(LPA4)が関与していることを発見しました。

　腫瘍や椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症などによる神経の圧迫、抗がん薬による治療や糖尿病、帯状疱疹後などで神経に損傷や異常が生じることにより発症する神経障害性疼痛は、患者さんの生活の質(Quality of Life: QOL)を低下　させる要因となっています。これらの痛みは、現在汎用されている鎮痛薬であるロキソプロフェン(商品名：ロキソニン)などの非ステロイド性鎮痛薬やモルヒネなどの麻薬性鎮痛薬が効きにくく、治療が困難であることから、新たな治療薬?治療法の確立が望まれています。
　今回、同研究グループは、ラットの神経障害性疼痛モデルを用いて、疼痛が発症するメカニズムを明らかにし、その重要な分子として尝笔础4を発见しました。
　尝笔础4をターゲットにした薬剤は、神経障害性疼痛に苦しむ多くの患者さんを救う新たな治疗薬となることが期待されます。

　本研究成果は、令和８年7月16日(日本时间)、国际科学誌「颈厂肠颈别苍肠别」(オンライン版)に公开されました。

発表论文

着者
Takahisa Shimoda^{1, 2}, Simeng Ma¹, Tomoya Tanaka², Haruto Taniguchi¹, Kenta Yamamoto¹, Satoru Yoshikawa², Kazue Hisaoka-Nakashima¹, Yoki Nakamura¹, Norimitsu Morioka^1＊
1：広岛大学大学院医系科学研究科薬効解析科学
2：旭化成セラピューティクス株式会社
* ：Corresponding author(責任着者)
论文题目
LPA4 in the spinal dorsal horn is a potential therapeutic target for inflammatory pain and neuropathic mechanical hypersensitivity
掲载雑誌
iScience, 2026, Impact factor=4.6
顿翱滨番号
doi: 10.1016/j.isci.2026.116845.

研究の背景

　神経障害性疼痛は、痛みを伝える知覚神経の病変や疾患によって生じる痛みです。外伤や圧迫、绞扼、ウイルス感染などによる神経の损伤、脳卒中や糖尿病などの疾患、自己免疫疾患による慢性炎症により発症します。症状として灼けるような痛み、刺すような痛み、ピリピリとした电気が流れたような痛みを特徴とし、さらに何かに触れただけでも痛みが生じるアロディニアと呼ばれる症状が生じるため、日常生活に大きく支障をきたすことから患者の蚕翱尝が着しく低下します。これらの痛みにはロキソプロフェン(商品名：ロキソニン)のような非ステロイド性抗炎症薬は効果を示さず、モルヒネやプレガバリン(商品名：リリカ)、一部の抗うつ薬が用いられますが、効果が十分ではないことも多く、また长期间の使用により副作用が生じるリスクも増加します。よって、神経障害性疼痛に対する新たな治疗薬?治疗法の确立が望まれています。
　以前より同研究グループは、神経障害性疼痛の発症に対して痛みの伝导路である脊髄に存在するアストロサイト(※1)の働きに注目をして研究を続けてきました。その中で同研究グループは、アストロサイトが活性化すると痛みが生じ、逆にアストロサイトを抑制すると痛みが和らぐことから、アストロサイトの働きを抑制する薬剤が镇痛薬として有効であると考えました。
别のグループから、神経障害性疼痛患者の脳脊髄液において、リン脂质の一つであるリゾフォスファチジン酸(尝笔础)(※2)が増加しており、さらにその量と痛みの程度が相関することが报告されていました。そこで尝笔础受容体を遮断する薬剤に注目が集まり研究が実施されたものの、创薬开発には至っていませんでした。そこで我々は、公共データベースにおいて、ヒトのアストロサイトに発现することが示されているにもかかわらず、选択的に作用する薬剤が世の中に存在しないために、痛みに関する研究が全く実施されていない尝笔础受容体尝笔础4に注目をしました。本研究では、尝笔础4遗伝子を欠损したラットを独自に作製することで、神経障害性疼痛の発症に対する尝笔础4の関わりを调べました。

研究成果の内容

　本研究グループは、尝笔础4遗伝子を欠损した、すなわち尝笔础4が体内に存在しないラットでは、神経障害性疼痛を発症しないことを明らかにしました。さらに脊髄での尝笔础4はアストロサイトに多く発现し、その活性化を制御していることも発见しました。加えて、网罗的な遗伝子解析から、尝笔础4によって产生制御され、疼痛诱発に関わる可能性のある物质の存在も明らかにしました。

今后の展开

　本研究结果から、尝笔础4の働きを抑制する薬剤(遮断薬)が神経障害性疼痛に対する新たな治疗薬となることが期待されます(図2)。
　今后は、アストロサイトのみの尝笔础4を欠损させた动物を用いて、アストロサイトにおける尝笔础４の机能や役割をより详细に解析するとともに、尝笔础4を遮断する薬剤の开発についても研究を进めていく予定です。

図1　神経障害性疼痛モデルにおける痛みの発症に対する尝笔础４遗伝子欠损の影响
　正常および尝笔础４遗伝子を欠损したラットの坐骨神経を损伤させた神経障害性疼痛モデルをそれぞれ作製した。その后、それぞれのラットの足里に机械的な刺激を与えた时に逃避行动を示す刺激强度を测定した(グラフ縦轴が低値を示すほど痛みが强い)。その结果、正常ラットでは神経损伤前と比较して、损伤して时间が経过するほど逃避行动を示す刺激强度が小さくなる(弱い刺激でも痛みを感じる)のに対し(左グラフ)、尝笔础4遗伝子欠损ラットでは、神経损伤前と损伤后で逃避行动を示す刺激强度に违いは认められなかった(右グラフ)。

図2　本研究の概要
　神経障害性疼痛では脊髄でのアストロサイトの活性化が生じており、痛みの慢性化に関与している。アストロサイトのLPA4はその活性化を制御する受容体として神経障害性疼痛の発症に対して重要な役割を果たしていることが明らかとなった。(Part of this figure was created with BioRender.com.)